Efeitos de um novo sistema de entrega transdérmico de testosterona, biolipid b2®-testosterona, em homens saudáveis de meia idade: um estudo de espectroscopia Raman Confocal
Marco Antonio Botelho e colaboradores sexta-feira, 4 de outubro de 2019
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EFEITOS DE UM NOVO SISTEMA DE ENTREGA TRANSDÉRMICO DE TESTOSTERONA, BIOLIPID B2®-TESTOSTERONA, EM HOMENS SAUDÁVEIS DE MEIA IDADE: UM ESTUDO DE ESPECTROSCOPIA RAMAN CONFOCAL
Autores: Marco Antonio Botelho e colaboradores
Published: Journal of Pharmaceutical and Scientific Innovation (JPSI), 2013.
Tradução: Dra. Linaena Méricy da Silva, PhD.
O Sistema de Entrega Transdérmica (BIOLIPID B2®) é uma nanoemulsão que pode ser aplicada diretamente à pele por uma bomba calibrada para fornecer hormônios à circulação sistêmica. Os objetivos deste estudo foram avaliar a eficácia do BIOLIPID B2® na liberação sistemática de testosterona e avaliar os efeitos a curto prazo nos níveis séricos de Hormônio Estimulante da Tireóide (TSH), proteína C reativa (PCR) e pressão arterial em homens de meia idade com deficiência de testosterona. Foi um estudo prospectivo, aberto, randomizado, envolvendo 15 homens brasileiros de meia idade com deficiência de testosterona. Os voluntários receberam no antebraço 50 mg de formulação nanoestruturada transdérmica BIOLIPID B2®-testosterona diariamente por 3 meses. A espectroscopia Raman Confocal (SRC) foi usada para determinar a profundidade e a concentração de testosterona nas camadas da pele. Os parâmetros clínicos e as concentrações séricas foram comparados entre os valores basais e 3 meses após o tratamento. As concentrações séricas de testosterona, PCR e TSH mudaram significativamente (P > 0,05) após o tratamento. Houve alteração significativa na circunferência da cintura e no índice de massa corporal, peso e pressão arterial (P > 0,05). Nenhuma alteração na pressão arterial e nenhum evento adverso foram atribuídos a esse protocolo de terapia de reposição hormonal transdérmica. A formulação de nanoemulsão BIOLIPID B2® é segura e eficaz no restabelecimento dos níveis séricos de testosterona e TSH. Este protocolo transdérmico pode servir como uma estratégia para terapia de reposição hormonal em homens de meia idade. Houve alteração significativa na circunferência da cintura e no índice de massa corporal, peso e pressão arterial (P > 0,05). Nenhuma alteração na pressão arterial e nenhum evento adverso foram atribuídos a esse protocolo de terapia de reposição hormonal transdérmica.
Palavras-chave: BIOLIPID B2®, Testosterona, Entrega Transdérmica, Andropausa, Proteína C Reativa.
Introdução
Muita atenção tem sido dada aos efeitos adversos relacionados com os medicamentos administrados por via oral [1, 2]. Na última década, um grande número de preparações de testosterona e outros hormônios tem sido desenvolvido para tratamento de patologias e terapia de reposição [3], incluindo implantes orais, intranasais. Parece que as preparações transdérmicas são a melhor escolha para a terapia de reposição hormonal [4, 5]. A administração oral de testosterona leva ao metabolismo de primeira passagem pelo fígado, que pode trazer efeitos adversos relevantes para a fisiologia humana. Outros eventos indesejáveis ocasionais, como vermelhidão ou coceira, são comuns nos adesivos transdérmicos [4]. Estudos anteriores sobre espectroscopia Raman confocal, elegeram essa metodologia para validar a eficácia das drogas liberadas de forma controlada. Este método pode descrever em tempo real informações relevantes sobre o perfil das drogas, como profundidade e concentração do composto investigado em cada camada da pele.
A nanotecnologia tem se mostrado parte do campo da medicina, trazendo novas estratégias e perspectivas para as ciências da saúde [4, 6]. Recentemente, novas e fortes evidências sugerem que esse tipo de droga tem propriedades interessantes e únicas [7].
O presente estudo foi concebido para determinar os efeitos a curto prazo da TRH (Terapia de Reposição Hormonal) transdérmica de uma formulação nanoestruturada de BIOLIPID B2® Testosterona (5%) tratando sinais e sintomas relacionados à andropausa precoce e avaliar seus efeitos sobre parâmetros clínicos e laboratoriais após 3 meses de acompanhamento.
Sujeitos e Métodos
Ética
Inicialmente, foi fornecido um termo de Consentimento Livre e Esclarecido por escrito para indivíduos dispostos a participar de um protocolo aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Paulista, UNIP, São Paulo/Brasil e foi obtido consentimento livre e esclarecido por escrito de todos os sujeitos (UNIP \#437/09). O estudo foi registrado em clinicaltrials.gov.
Protocolo de Estudo
Este foi um estudo clínico prospectivo de curto prazo em pacientes do sexo masculino com idade entre 36 e 68 anos, tratados por desequilíbrios hormonais precoces relacionados à andropausa. Outros resultados deste estudo foram publicados em outros periódicos.
Foram recrutados voluntários do centro médico de referência na cidade de Teresina, capital do Estado do Piauí, onde são mantidos os prontuários dos pacientes. Este estudo é um estudo clínico prospectivo de curta duração que avalia os efeitos da testosterona transdérmica BIOLIPIDEO B2® nos sintomas clínicos e níveis séricos hormonais em homens andropausados precoces.
Os 14 homens incluídos neste estudo preencheram os seguintes critérios de inclusão: 1) idade entre 35 e 70 anos; 2) não utilização de qualquer medicamento conhecido por interferir com os níveis hormonais nos últimos 6 meses. Pacientes com diabetes, história de câncer, tromboembolismo ou doença cardiovascular estabelecida foram excluídos. Doze pacientes desistiram nos três meses de seguimento. Portanto, 14 pacientes completaram o estudo. Na presente análise, os sujeitos receberam diariamente no antebraço direito uma formulação nanoestruturada transdérmica de testosterona (5%) + Biolipid B2® Evidence Pharmaceuticals, SP, Brasil) por três meses. Os efeitos da formulação hormonal transdérmica foram analisados.
A avaliação clínica foi realizada antes do tratamento. As medidas antropométricas incluíram peso corporal, índice de massa corporal, circunferência da cintura e pressão arterial foram avaliadas antes e durante o tratamento. A pressão arterial foi medida por meio de um esfigmomanômetro digital (Omron HEM 742, Rio de Janeiro, Brasil). Todos os exames foram realizados por médicos experientes e certificados pela diretoria.
Prepação de emulsão nanoestruturada
A nanoemulsão foi desenvolvida no Laboratório de Nanotecnologia da Universidade Potiguar em associação com o Laboratório de Materiais Avançados da Universidade Federal do Ceará. Foi preparada a formulação do hormônio+BIOLIPID/B2® e obtida a seguinte relação de massa: Nanoformulação: Testosterona (5%) + Biolipid B2®. A testosterona foi adquirida de Sigma Aldrich. A principal composição dessa nanoemulsão é baseada no hormônio nanoparticulado testosterona e em um veículo de aumento de penetração transdérmica (Biolipid B2®, Evidence Pharmaceuticals, SP, Brasil) baseado em ácido oleico, fosfolipídeos e nutrientes compatíveis com a estrutura dérmica desenvolvida para melhorar a administração transdérmica do hormônio através das camadas da pele [4]. As nanopartículas de hormônios foram preparadas pelo método de emulsão água-óleo com leves modificações (Patente PCT #WO 2012/009778 A2). As nanopartículas de hormônios foram emulsionadas com um homogeneizador (Art Labortechnik, Müllheim, Alemanha) a 20.000 rpm por 180 s. As emulsões resultantes foram armazenadas por 3 h à temperatura ambiente.
Medições do tamanho e do potencial zeta
O tamanho e o zeta-potencial das partículas de testosterona foram medidos por um Malvern Zetasizer Nanoseries-ZS90 (Inglaterra, Reino Unido). As medidas de tamanho foram realizadas em cuvetes de tamanho descartáveis em um comprimento de onda de laser de 633 nm e um ângulo de espalhamento de 90°, enquanto as medidas de zeta-potencial foram realizadas em células de zeta-potencial descartáveis. Antes da medição, as partículas de testosterona foram diluídas (1:360) vezes com água de Milli-Q. Cada medição foi repetida para 3 execuções por amostra a 25°C.
Mensuração do tamanho da partícula
A análise granulométrica foi realizada por meio da análise dinâmica de scat-tering de luz (DLS), também conhecida como espectroscopia de correlação de fótons, utilizando um analisador granulométrico (Malvern NanoZS90 Zetasizer England, UK). Antes das medições, todas as amostras foram diluídas (1:360) usando água Milli-Q para produzir uma intensidade de dispersão adequada.
Os dados de DLS foram analisados a 25° e com um ângulo fixo de incidência de luz de 90°. O diâmetro hidrodinâmico médio (média Z) e o índice de polidispersibilidade (PDI) foram determinados como uma medida da largura da distribuição do tamanho da partícula. A média Z e o PDI das amostras analisadas foram obtidos pelo cálculo da média de 13 corridas. As medidas foram realizadas em triplicata.
Avaliação Clínica
A consulta da THRT consistiu em uma breve palestra sobre os riscos e benefícios da TRH transdérmica. Durante todo o tratamento, os pacientes foram solicitados a responder perguntas sobre quaisquer efeitos adversos utilizando um formulário padronizado para monitorar a resolução dos sintomas. Durante esta avaliação foi utilizado um formulário padronizado para monitorar a resolução dos sintomas e efeitos adversos.
As amostras de sangue foram coletadas dos sujeitos no início da manhã, após jejum noturno. Após o teste sérico, as deficiências do hormônio de identificação foram determinadas e, se necessário, testosterona transdérmica adicional foi prescrita. Os pacientes foram avaliados 3 meses após o protocolo de tratamento com THRT. Todos os pacientes foram instruídos sobre como utilizar a bomba de testosterona para aplicação transdérmica, realizada na presença de um médico experiente, a fim de garantir a padronização e o uso correto do THRT.
A conformidade foi definida como completar setenta por cento ou mais das aplicações transdérmicas. A conformidade e a satisfação com o tratamento também foram avaliadas por meio de entrevistas pessoais. Além disso, as concentrações séricas de lipídios no sangue, marcadores bioquímicos inflamatórios foram medidas e publicadas em outros locais. Durante os 3 meses do estudo, os pacientes foram instruídos a preencher formulários de avaliação a cada três meses após a primeira consulta para monitorar os sintomas e efeitos colaterais.
Método de Tratamento com a Testosterona Transdérmica (TTT)
Os pacientes receberam uma dose transdérmica (1 pump = 0,8 g) no antebraço direito de testosterona (5 %) + Biolipid B2®, esta nanoformulação foi administrada diariamente por 3 meses.
A satisfação com a terapia hormonal transdérmica também foi avaliada. A adesão ao regime foi verificada por meio de entrevistas pessoais. Além disso, foram medidas as concentrações séricas TSH e Testosterona. Durante os 3 meses do estudo, os pacientes foram instruídos a preencher os formulários de avaliação após a primeira consulta, a fim de monitorar os sintomas e efeitos colaterais precoces do andropausa.
Ensaios de níveis séricos
Os pacientes fizeram o seu teste sanguíneo de base antes de iniciar a terapia transdérmica de testosterona. As amostras foram analisadas no mesmo laboratório de análise clínica no qual ninguém tinha conhecimento do protocolo de tratamento (análise cega). Os níveis séricos de TSH foram obtidos por radioimunoensaio.
Os resultados de TSH são expressos em unidades por litro (IU/L). O sangue foi coletado de cada participante na consulta de base e após 3 meses. Os níveis séricos de testosterona foram obtidos por radioimunoensaio. Os resultados foram expressos em picogramas por mililitro (ng/mL) [1].
Ensaio com Espectrômetro Raman
O ensaio de Espectroscopia Raman Confocal foi realizado usando o modelo 3510 Skin Composition Analyzer (River Diagnostics, Rotterdam, Holanda). A área de teste foi marcada em 4 × 4 cm no antebraço do voluntário e tratada com 70 μL da testosterona (5 %) + BIOLIPID B2® e depois avaliada. A formulação foi aplicada na pele e suavemente espalhada usando a ponta da micropipeta, sem esfregar, 10 minutos após a aplicação as medições começaram. O antebraço do voluntário foi colocado em uma janela de sílica fundida adaptada na etapa de mensuração. A luz laser é focada na pele com uma objetiva de microscópio localizada sob a janela. Uma câmera de vídeo interna permite a inspeção da superfície da pele e a seleção do ponto de medição. Para confirmar os dados, os experimentos foram realizados duas vezes nos antebraços dos voluntários [4].
Um perfil detalhado de profundidade Raman foi adquirido através do estrato córneo, epiderme viável e derme. Todos os espectroscópicos de Raman foram calibrados e corrigidos utilizando software de controlo de instrumentos (River Diagnostics).
Os perfis de profundidade foram coletados no intervalo de 1, 3, 6, 21 e 24 horas após a aplicação da testosterona transdérmica. Seis perfis de profundidade foram coletados em cada hora de tempo. A análise microscópica eletrônica das nanopartículas foi obtida por um equipamento TESCAN SEM (Modelo VEGA\/XMU, Brno, República Tcheca) utilizando tensão de aceleração de 30 Kv. Todas as amostras analisadas para MEV foram previamente pulverizadas com uma camada de ouro de ∼20 nm a fim de obter as imagens das nanopartículas hormonais.
Análise estatística
Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o pacote estatístico SPSS para Windows versão 10.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Os dados são apresentados como as médias ± SEMs ou como medianas. As diferenças entre os valores médios da linha de base e pós-tratamento foram avaliadas pelo teste t de Student. Os testes de Friedman e de sinal foram utilizados para análise do escore de Kupperman. As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado e exato de Fisher. Variáveis normalmente distribuídas foram relatadas como média (desvio padrão). Os dados emparelhados foram comparados pelo teste de Wilcoxon. Todos os testes foram bilaterais. Diferenças significativas foram definidas como p < 0,05.
Tabela 1
Valores expressos em média ± DP. P = diferença entre Baseline e 60 meses após a THRT. P<0,05 comparado aos valores basais Kruskal-Wallis. Legenda para testes estatísticos: a: teste exato de Fisher; b: teste t; c: teste Chi Square.
Resultados
Quase vinte e cinco por cento da população inicial foi excluída do estudo. As medidas antropométricas incluíram peso corporal, circunferência da cintura, índice de massa corporal e pressão arterial foram verificadas duas vezes em uma visita. Os efeitos da emulsão transdérmica foram benéficos durante 3 meses de seguimento. A Tabela 1 apresenta idade, peso, pressão arterial, índice de massa corporal e circunferência da cintura para andropausa precoce antes e após 3 meses de tratamento no grupo de 14 participantes. O peso, a pressão arterial sistólica e diastólica não atingiram alterações estatísticas com TTT. Na linha de base, todos os pacientes apresentaram sintomas que melhoraram significativamente com o tratamento. A extensão da satisfação com a terapia de testosterona transdérmica no nível basal foi de ∼58 %, com a continuação induzida por aumentos adicionais na extensão da satisfação: 78,2 % após um mês e 94 ± 4,2 % ao final do estudo (Tabela 1). Esses valores foram estatisticamente significantes (p menor que 0,05), quando os valores médios basais foram comparados após 3 meses de tratamento.
Figura 1
Figura 1: Análise da camada da pele - Concentração de nanopartículas de testosterona na derme. A concentração de profundidade da pele foi medida em 1, 3, 6, 21 e 24 horas após a aplicação transdérmica. (River Diagnostics, Model 3510 SCA, Rotterdam, Holanda)
Figura 2
Figura 2: Efeito da formulação de BIOLIPID B2®-Testosterona (5 %) administrada topicamente em 14 homens de meia idade submetidos a TTT durante 3 meses em níveis séricos de testosterona. A nanoemulsão foi administrada topicamente no antebraço direito. Os valores médios são mostrados, o SE é indicado por barras de erro. P < 0,05 foi considerado significativamente diferente em relação aos valores basais (teste t de Student)
Figura 3
Figura 3: Efeito da formulação de BIOLIPID B2®-Testosterona (5 %) administrada topicamente em 14 homens de meia idade submetidos a TTT durante 3 meses em soro de proteína C reativa. A nanoemulsão foi administrada topicamente no antebraço direito. Os valores médios são mostrados, o SE é indicado por barras de erro. P < 0,05 foi considerado significativamente diferente dos valores basais (teste t de Student)
Figura 4
Figura 4A: Análise do potencial Zeta na formulação de BIOLIPID B2®-Testosterona (5 %) administrada topicamente em 14 homens de meia idade submetidos a TTT durante 3 meses. Zetasizer Nano ZS90 (Malvern Instruments Ltd. UK.England).
Figura 4B: Análise da intensidade da distribuição de tamanho na formulação BIOLIPID B2®-Testosterona (5 %) administrada topicamente em 14 homens de meia idade submetidos a TTT durante 3 meses. Zetasizer Nano ZS90 (Malvern Instruments Ltd. UK.England).
Figura 4C: Scanning Electron Microscopic Analyses of testosterone particles morphology administered topically in 66 postmenopausal women submitted to THRT during 60 months (TESCAN SEM -Model VEGA/XMU, Brno, Czech Republic)
Eventos Adversos
Nenhum paciente relatou quaisquer efeitos adversos durante o estudo e nenhum outro efeito adverso foi observado.
Resultados do tratamento
A Espectroscopia Raman Confocal de nanopartículas de testosterona em profundidade e concentração nas camadas da pele.
A Fig. 1 mostra uma representação gráfica do fluxo de nanopartículas de testosterona através das camadas da pele. Estes dados foram obtidos através da Análise Espectroscópica Confocal Raman (CRSA) (River Diagnostics, Skin Composition Analyzer/3510, Rotterdam, Holanda). Estes principais resultados representam a concentração e a profundidade das nanopartículas em cada camada cutânea após 1, 3, 6, 21, 24 horas após o procedimento clínico de TRH transdérmica. A espectroscopia Confocal Raman foi capaz de mostrar importantes análises de dados sobre a profundidade e concentração de partículas de hormônios nas camadas cutâneas durante as horas após a aplicação transdérmica local. A concentração de testosterona na profundidade da pele foi medida em \textit{Stratum Cornum} (SC); Viable Epidermis (EPI); Dermis (D) em 1, 3, 6, 21 e 24 horas (Ver Fig. 1).
Efeito da formulação de BIOLIPIDEO Transdérmico B2®-Testosterona (5 %) nos níveis séricos de Testosterona
O nível sérico de testosterona, durante os 3 meses de TTT é mostrado na Fig. 2. A análise estatística da média dos valores de pré-tratamento da testosterona na linha de base foi de 498,59 ± 255,7 (ng/mL) e após 3 meses de THRT mostrou um aumento significativo para 701,21 ± 276,8 (ng/mL). Os dados apresentaram diferença estatística (p < 0,05 %).
Efeito da formulação de BIOLIPIDEO Transdérmico B2®-Testosterona (5 %) nos níveis séricos da proteína C reativa (PCR)
O nível sérico da PCR, ao longo dos 3 meses de TTT é mostrado na Fig. 3. A análise estatística dos valores médios de pré-tratamento da PCR na linha de base foi de 1,61 ± 1,4 mg/dL e após 3 meses de THRT mostrou uma diminuição significativa de 1,06 ± 1,2 mg/dL. Os dados atingiram uma diferença estatística (p < 0,05) após o tratamento com a formulação transdérmica. A nanoformulação da Testosterona apresentou um potencial zeta médio negativo alto de -42,8 mV como mostrado na Fig. 4. Os tamanhos médios das nanopartículas de testosterona medidas por DLS são apresentados na Fig. 4B.
As nanopartículas de testosterona mostraram uma distribuição de tamanho homogênea com diâmetro médio de 93,3 menos 179,6 nm. A estabilidade física das nanopartículas de testosterona também foi avaliada através do exame das alterações dos tamanhos médios das partículas durante as condições de armazenamento durante 2 meses à temperatura ambiente. As nanopartículas de testosterona não apresentaram alterações estatisticamente significativas no seu diâmetro médio (p > 0,05) quando armazenadas à temperatura ambiente durante 2 meses. Este estudo de estabilidade a curto prazo indica uma boa estabilidade física, esta observação assegura que as partículas de testosterona permanecerão estáveis num armazenamento a longo prazo.
Morfologia das partículas de Testosterona pelo método-MEV
A Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) é um método simples e prático para obter informações sobre o tamanho médio e a morfologia da superfície das partículas. A morfologia das nanopartículas de testosterona determinada pela MEV é mostrada na Fig. 4C. As imagens revelam que as partículas de testosterona eram quase esféricas e de forma uniforme com superfícies lisas. O diâmetro médio estava na faixa de 100-600 nm e não havia agregação visível de partículas.
Discussão
O processo natural de envelhecimento submete os homens a níveis mais baixos de testosterona. A produção de esperma torna-se gradualmente menor, os sintomas físicos e psicológicos tornam-se parte desses níveis baixos. De acordo com a literatura, estima-se que a testosterona diminui cerca de 10 % a cada década após a terceira década.
Estudos recentes mostraram que a restauração do nível de testosterona melhora os sintomas andropausa, como a osteopenia, aumento da massa gorda, distúrbio do humor, perda do músculo esquelético e disfunção sexual [8, 9]. Por outro lado, muitos artigos têm mostrado que a injeção de testosterona artificial pode induzir efeitos colaterais indesejáveis, como hiperplasia prostática benigna, eventos cardiovasculares e, em muitos casos, câncer de próstata [10, 11, 12, 13, 14]. Portanto, a identificação uma testosterona bioidêntica pela Espectroscopia Raman Confocal pode proteger as células de Leydig e facilitar a adesão ao protocolo de tratamento transdérmico para minimizar a sintomatologia da andropausa.
A nanotecnologia é uma área importante nas ciências médicas. Ela pode trazer à luz, novas e fortes evidências que podem representar uma mudança importante de paradigmas antigos nas ciências médicas.
Esta é a primeira vez que a Espectroscopia Confocal Raman foi utilizada para validar a absorção transdérmica de testosterona através da pele. Esta metodologia pode explicar o efeito do potenciador BIOLIPID B2® usado para fornecer nanopartículas de testosterona durante as 24 horas do dia. Através dessa estratégia foi possível medir in vivo a profundidade e a porcentagem de testosterona (Fig. 1).
O conhecimento avançado em sistemas de entrega de fármacos é capaz de restaurar com segurança e eficácia funções fisiológicas em diferentes patologias [4]. O metabolismo de primeira passagem está relacionado com muitos efeitos indesejados, uma vez que a concentração da droga é grandemente reduzida antes de atingir a circulação sistêmica. Uma limitação do nosso estudo é que não foi possível verificar as vantagens adicionais na terapia hormonal transdérmica em comparação com os não usuários.
No presente estudo, mostramos a eficácia de um hormônio nanoparticulado transdérmico como um sistema estável de liberação controlada. Esses dados foram avaliados em 14 homens por 3 meses com sintomas de andropausa. Existem fortes evidências que sustentam que a terapia hormonal transdérmica tem efeito cardioprotetor, provavelmente devido à sua ausência de efeito na cascata de coagulação e resistência à proteína C ativada, reduzindo os eventos cardiovasculares em relação aos não usuários. Os homens andropausados apresentam alto risco de osteopenia e outras doenças cardiovasculares.
A formulação de BIOLIPID B2®-testosterona mostrou fornecer testosterona de forma sistêmica para todos os indivíduos avaliados neste estudo. As concentrações de hormônio nas primeiras 12 horas após a administração de BIOLIPID B2®-testosterona foram estatisticamente diferentes da linha de base. Nenhum evento adverso grave ou inesperado foi relatado ou observado durante este estudo de três meses. A nanoformulação da droga e o protocolo administrado foram bem tolerados por todos os sujeitos.
A formulação de BIOLIPID B2®-testosterona foi capaz de fornecer uma entrega conveniente de testosterona com secagem rápida, sem resíduos de pele ou irritação. A terapia transdérmica de testosterona (TTT) não causou quaisquer alterações na pressão arterial sistólica e diastólica (Tabela 1) nos indivíduos tratados. Durante o estudo, nenhum anti-hipertensivo foi prescrito. Esses resultados são consistentes com outros estudos, onde a testosterona transdérmica não teve qualquer impacto sobre a pressão arterial. É razoável compreender que esse efeito positivo pode ter sido alcançado pela via transdérmica.
Este artigo mostra pela primeira vez as mudanças de nível na circulação de testosterona, PCR e TSH. Nesta investigação, durante os 3 meses de tratamento, este protocolo de TRH transdérmica não teve qualquer efeito prejudicial sobre a pressão arterial, além disso, os níveis séricos em jejum de TSH diminuíram significativamente (p < 0,05). Esses resultados são consistentes com alguns estudos anteriores, que utilizaram a via transdérmica para TRH [4]. Em nossa perspectiva, a ausência de efeitos colaterais mostra que a via transdérmica da TTT pode ser a melhor escolha. Outro desfecho interessante foi a ausência de náuseas durante o tratamento, talvez, relacionado ao fato da via de entrega ser transdérmica. Estudos futuros controlados com diferentes formulações são necessárias para desvendar esta questão.
O ganho de peso é uma questão importante e, após 3 meses de terapia, esse fenômeno não foi observado (Tabela 1). Em relação à pressão arterial sistólica e diastólica, no presente estudo, a pressão arterial sistólica apresentou discreta diminuição após o início do tratamento em relação aos valores basais médios (Tabela 1). A razão para estes resultados não é conhecida, sendo indicada mais investigação em um maior número de pacientes.
O protocolo de testosterona transdérmica utilizado neste estudo foi uma estratégia eficaz no alívio dos sintomas precoces da andropausa. Os achados demonstraram que em 3 meses o tratamento com essa formulação transdérmica nanoestruturada foi capaz de reduzir significativamente os sintomas andropausa quando comparado às queixas basais (Tabela 1). Os achados também sugerem a segurança e eficácia desse protocolo na restauração dos níveis de testosterona (Fig. 3).
A formulação nanoestruturada de testosterona tem mostrado um interessante sistema de liberação controlada, fornecendo hormônios desde uma a 24 horas após sua aplicação no braço dos pacientes. Uma análise controlada da concentração na pele foi muito consistente e estável e pode ser avaliada pelos resultados da espectroscopia Raman confocal (Fig. 1). Este protocolo transdérmico configura a base para o desenvolvimento de uma proposta inovadora da formulação nanoestruturada utilizada anteriormente pelo nosso grupo de pesquisa.
A hipótese que sustenta o presente estudo sobre a eficácia da TRH transdérmica aborda um dos componentes do realçador BIOLIPID B2®, o ácido oleico e outros ácidos graxos de cadeia longa, normalmente utilizados como fluidificadores lipídicos, permitindo um transporte mais rápido através das camadas cutâneas, portanto, as evidências atuais sugerem que essa emulsão facilita a penetração da testosterona.
O potenciador hormonal transdérmico, Biolipid B2®, tem provado ser um veículo capaz de fornecer nanopartículas de testosterona sobre as três camadas da pele. No Brasil, este potenciador (BIOLIPID B2®) tem sido utilizado em mais de 20 estados e tem a aprovação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Este veículo demonstrou ser uma excelente opção para homens com contra-indicações aos hormônios administrados por via oral.
As granulometrias obtidas pela DLS estão de acordo com os resultados obtidos em estudos anteriores que utilizaram a mesma técnica [4]. Note-se que estes métodos se baseiam em um novo processo de patente. A detecção do tamanho das nanopartículas por DLS é realizada em estado aquoso, ou seja, onde as nanosferas de testosterona são hidratadas, de modo que os diâmetros detectados por esta técnica são geralmente maiores que os diâmetros não hidratados.
Em relação ao potencial Zeta o valor absoluto de - 42,8 mV (Fig. 4A), sugere que as nanopartículas desenvolvidas neste estudo são consideradas fisicamente estáveis devido à repulsão eletrostática conferida pela natureza química da matriz lipídica e possivelmente pela adsorção de íons carregados negativamente na superfície das nanopartículas.
Conclusão
A partir dos achados deste experimento, podemos assumir que este sistema de entrega transdérmica nanoestruturado provou ser seguro no tratamento da sintomatologia andropausa. Portanto, os dados clínicos atuais indicam que a BIOLIPID B2®-testosterona transdérmica (5 %) pode representar uma estratégia interessante para a terapia de reposição hormonal.
Dentro das limitações deste estudo, foi demonstrado que a nanoemulsão é eficaz na redução dos sintomas e foi capaz de restaurar os níveis séricos de testosterona e TSH com variações estatísticas significativas. Estes resultados sustentam a investigação contínua dos hormônios nanoparticulados transdérmicos como um potencial agente terapêutico na terapia andropausa, portanto, mais estudos são necessários para esclarecer sua utilidade em uma grande amostra.
Agradecimentos
Agradecemos o apoio financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq Agência Brasileira de Desenvolvimento Científico e Tecnológico para a aprovação de uma Bolsa de Pós-Doutorado nº 151080/2010-0; 202316/2011-4. Agradecimentos especiais à Reitora Samela Gomes de Oliveira da Universidade Potiguar pelo apoio à infra-estrutura. Agradecimentos também a Jorge Bachur pelo design gráfico das imagens.
Contribuições dos autores
Barros B, Umbelino S, Freitas A e Guerreiro S contribuíram para a coleta de dados. Ruela R e Borges BC foram responsáveis pela revisão bibliográfica, tabulação dos dados. Botelho MA foi responsável pela análise estatística. A Queiroz DC foi responsável pela análise das imagens SEM e Nanosizer. Almeida JG, Quintans JR L e Botelho M.A. foram responsáveis pela concepção do projeto e redação do manuscrito.
Referências
[1] Nota do tradutor: O símbolo de picogramas no Sistema Internacional de unidades é pg, enquanto que o símbolo ng representa nanogramas.
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